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抗精神病药物治疗后TD风险不容忽视！
迟发性运动障碍（TD）与长期使用抗精神病药物密切相关，研究发现，在长期服用抗精神病药物的患者中，TD的患病率为20%～50%[1]；且随着抗精神病药物使用时间的延长，TD的发病率也会增加[1]。而TD基本不可逆，会严重影响患者的生活质量和社交。因此，对服用抗精神病药物的患者进行TD的监测至关重要。
目前TD已有药可治，氘丁苯那嗪已获国家药品监督管理局批准用于治疗成人TD患者，并已纳入医保。既往的临床研究表明氘丁苯那嗪可有效缓解TD症状，那么其在真实世界中的实战表现如何呢？这两例病例或许能告诉我们答案。
病例1
基本资料：
患者女，58岁，因“口舌不自主活动伴下肢扭动1月余”就诊，既往有“精神分裂症”病史40余年，长期口服“喹硫平”治疗。1月前出现口舌不自主运动后逐渐加重且影响进食，随后出现肢体不自主运动。体格检查示：口舌可见不自主运动，右侧肢体及躯干可见不自主扭动，双足可见不自主盘旋状运动；实验室及影像学检查无特殊；异常不自主运动量表（AIMS）评分为18分，诊断为迟发性运动障碍（TD）。患者既往有高血压史，目前服用厄贝沙坦片、比索洛尔氨氯地平片治疗，血压控制不详。其弟有精神病病史。
治疗经过：
予以氘丁苯那嗪6mg bid起始治疗，患者口舌不自主运动减少，足趾不自主运动仍比较明显，AIMS评分13分；1周后加至18mg/d（早6mg，晚12mg），口舌不自主运动几乎消失，足趾不自主运动减少；2周后加至24mg/d维持治疗，口舌、躯干、四肢不自主运动基本消失，AIMS评分2分。
图 患者服用氘丁苯那嗪后AIMS评分变化
预后：
氘丁苯那嗪治疗3月余，患者口舌、躯干、下肢无明显不自主运动。
病例2
基本资料：
患者女，29岁，2014年因睡眠差、被害妄想、情绪不稳定等表现诊断为“精神分裂症”，予以“齐拉西酮”治疗无明显改善。换服“利培酮”联合“无抽搐电休克治疗（MECT）”，病情好转，后因血清泌乳素明显升高，换为“阿立哌唑”治疗，好转出院。2018年患者因服药依从性差，病情时好时坏，先后服用“氨磺必利”、“奥氮平”、“阿立哌唑”等药物治疗。2021年患者出现嘴唇、唇周不自主运动，且越来越频繁；舌头蠕动增加，严重时伴有咂嘴的响声；眨眼次数增多；颈部不自主地向后仰脖子；曾有一段时间服用过30副中药治疗，抗精神病药物酌情减量，上述症状有所减轻。后因精神症状反复，加大抗精神病药物剂量后上述症状再次出现，且逐渐加重，持续到本次入院。实验室及影像学检查无特殊，AIMS评分为12分，诊断为迟发性运动障碍（TD）。其二姑曾有过精神异常病史。
治疗经过：
予以“氯氮平口崩片”与MECT联合治疗，并加用氘丁苯那嗪 6mg bid起始治疗，且根据患者病情逐渐调整至24mg/d维持治疗，具体用药调整过程如下：
预后：
氘丁苯那嗪治疗12周，患者仅残留轻微的嘴唇、唇周不自主运动，其余症状基本消失。
诊疗思考
抗精神病药物是治疗精神分裂症的常用药物，主要包括典型和非典型两大类。其中典型抗精神病药物主要作用于中枢D2受体，代表药物包括氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等；非典型抗精神病药物除作用于D2受体外，还具有较高的5-羟色胺（5-HT）受体阻断作用，对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性，代表药物包括奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮等[2]。指南建议，临床上对于抗精神病药物的使用应遵循个体化用药、低剂量起始、权衡锥体外系反应及代谢风险等原则，且强调要长期治疗[2]。
然而，我国精神病精神分裂症患者的TD患病率高，一项纳入522例接受抗精神病药物长期治疗的精神分裂症住院患者（病程持续至少5年，抗精神病药物治疗至少1年）的研究发现我国精神分裂症患者TD患病率33.7%，其中男性患病率显著高于女性（39.2% vs 22.4%，P＜0.0001）[3]。另一项纳入193例住院8年以上，住院期间一直服用典型抗精神病药物的中国男性精神分裂症患者的研究发现，我国住院8年以上的男性精神分裂症患者TD发生率24.9%，低于国内住院10年以上发生率（46%），但高于亚洲总发生率（16.6%）[4]。
此外，还有研究发现服用典型抗精神药物患者的TD患病率较服用非典型抗精神病药物者更高（32.4% vs 13.1%），这可能与长期阻断D2受体导致多巴胺受体逐渐上调有关[1]。上述两例女性患者在接受喹硫平等非典型抗精神病药物治疗后，仍然出现了TD症状，且病例二的患者在调整抗精神病药物剂量时出现了TD症状的波动，严重影响生活质量。对此，指南指出，在抗精神病药物的长期治疗中，TD和代谢方面的副作用对患者身心影响最大，应持续监测，一旦出现应尽快处理[2]。
目前氘丁苯那嗪已在2018年更新的AAN迟发综合征指南中获得治疗TD的A级推荐，也已被视为TD的一线治疗药物[1,5]。氘丁苯那嗪是我国乃至全球首个成功获批的氘代药物，通过氘代技术优化了代谢及药代动力学特征，进而改变药物的有效性、安全性和耐受性。多项研究证明氘丁苯那嗪起效迅速，不仅可持续改善患者TD症状且安全性良好[6-8]。上述两例患者在接受氘丁苯那嗪12mg/d起始剂量治疗，并根据病情规范滴定至24mg/d维持剂量治疗后，四肢不自主震颤、口舌颊三联征等症状均有明显改善，AIMS评分均提升80%以上，且未出现安全性事件，表明TD患者接受氘丁苯那嗪治疗获益明显。
小结
TD的发生与抗精神病药物的使用密切相关，不管是典型还是非典型的抗精神病药物均有导致TD的风险，但典型抗精神病药物风险更高，且随着用药时间的延长TD的发病率也逐渐增加。因此，在抗精神病治疗期间需加强对TD的监测，做到及时的诊断与干预。氘丁苯那嗪作为新一代囊泡单胺转运蛋白2（VMAT-2）抑制剂，起效迅速且兼具疗效与安全性，已于2023年1月13日完成医保续签。期待随着真实世界循证证据的不断完善，氘丁苯那嗪能助力更多TD患者改善生活质量。
参考文献：
[1]王喜喜,万新华. 迟发性运动障碍的临床诊治进展 [J]. 协和医学杂志, 2022, 13 (04): 644-651.
[2]精神分裂症防治指南第二版
[3]Zhang X Y, Chen D C, Qi L Y, et al. Gender differences in the prevalence, risk and clinical correlates of tardive dyskinesia in Chinese schizophrenia[J]. Psychopharmacology (Berl), 2009,205(4):647-654.
[4]王德林,张晓斌,张志珺,侯钢. 长期住院精神分裂症患者迟发性运动障碍调查[J]. 临床精神医学杂志, 2003(06):348-349.
[5]Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman J H, et al. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: A systematic review of new evidence and practical treatment algorithm[J]. J Neurol Sci, 2018,389:67-75.
[6]Fernandez H H, Factor S A, Hauser R A, et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: The ARM-TD study[J]. Neurology, 2017,88(21):2003-2010.
[7]Anderson K E, Stamler D, Davis M D, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Psychiatry, 2017,4(8):595-604.
[8]Hauser R A, Barkay H, Fernandez H H, et al. Long-Term Deutetrabenazine Treatment for Tardive Dyskinesia Is Associated With Sustained Benefits and Safety: A 3-Year, Open-Label Extension Study[J]. Front Neurol, 2022,13:773999.
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